Процена утицаја исхране на дроспиренон који садржи само контрацепцију и који садржи 4 мг са и без доручка са високим садржајем масти у рандомизованом испитивању | БМЦ здравље жена

дизајн студија

Спровели смо отворену, контролисану, унакрсно испитивање, два третмана, два интервала, две секвенце, једноцентрично истраживање у сектору биоеквивалентних испитивања у болници МХАТ Токуда, (Софија, Бугарска) између јануара и фебруара 2013. (ЕудраЦТ- бр: 2012-004,309-28). У једном периоду студије, ПК је анализиран на гладовању, док је други период студије испитивао ПК под условима храњења. Оба периода истраживања су трајала 5 дана и укључивала приближно два пута хоспитализације у трајању од 24 сата (дани 0 до 1) и 4 амбулантне посете, а постојала је 14-дневна фаза испирања између две фазе студије.

Етичко понашање и одобравање студија и распореда

Студију смо спровели у складу са добром клиничком праксом (ГЦП), локалним захтевима и Хелсиншком декларацијом. Бугарска агенција за лекове и локални етички комитет болнице МХАТ Токуда (Софија, Бугарска) одобрили су студију, а сви субјекти су дали писмени информисани пристанак.

Период студирања

Датум прве регистрације: 15. јануар 2013. Датум првог чланка: 20. јануар 2013. године.

Датум последњег завршетка: 06-ФЕБ-2013 (последња редовна завршна посета), 22-ФЕБ-2013, једна предметна додатна посматрачка посета.

Студија је регистрована у Еудра Цт Цлиницал Регистри са ЕудраЦТ-Но: 2012–004,309-28. хттпс://ввв.цлиницалтриалсрегистер.еу”.

Информације о резултатима објављеним јавно преко Регистра клиничких испитивања Европске уније у Еудра Пхарм-у су направљене у складу са документима са смерницама Комисије наведеним у одељку. 1, на пример, информације о исходима у клиничким испитивањима прве фазе само за педијатрије нису објављене.

Волумен узорка

Израчунали смо величину узорка на основу података о резидуалној варијанси за површину испод криве концентрација/време (АУЦ) (15%) и максималне уочене концентрације (Цмак) (20%) добијене у претходној пилот ПК студији. Двадесет четири (24) субјекта су завршила студију, за коју се сматрало да обезбеђује најмање 80% снаге при 5% алфа за тест еквиваленције са геометријском средином од 1,05 и одговарајућим интервалом поверења (ЦИ) у опсегу од 80 –125%.

Теме и третмани

Тхреадс

Спровели смо студију на женама беле расе у пременопаузи, старости 18-40 година, са БМИ од 18,5 до ≤30 кг/м2. Од жена се захтевало да буду доброг физичког и менталног здравља на основу медицинских и стандардних лабораторијских тестова, да нису пушиле најмање шест месеци (потврђено тестом котинина у урину) и требало би да користе ефикасну нехормонску методу контрацепције. 24 здраве волонтерке у пременопаузи су рандомизиране и завршиле су оба периода истраживања у складу са протоколом студије.

Сваки од учесника је на неки начин рандомизован на једну од две проспективне секвенце студије, при чему се свака секвенца јавља са истом инциденцом.

лечење или лечење

Истраживач је давао испитивани лек у два појединачна наврата или под условима гладовања у једном периоду истраживања или под условима храњења у другом периоду истраживања. Стога је дозирање обављено првог јутра између 8:00 и 8:46 после најмање 10 сати гладовања преко ноћи, или 30 минута након почетка стандардног доручка са високим садржајем масти, након провере критеријума искључења, дијете, ограничења. а догађаји негативни. Учесници су морали да остану усправни (ходају, седе и стоје) 4 сата након узимања лека. Други медицински стручњак је надгледао јело.

Свака фаза студије је трајала 5 дана и укључивала је 25-часовни пријем у болницу (дан од 0 до 1) и четири посете хитне помоћи 2-4 дана након узимања узорка крви, проверу критеријума за искључење, ограничења и нежељене догађаје.

Узорци крви су узети пре дозе и 0,5 х, 1:00 х, 2:00 х, 2:30 х, 3:00 х, 3:30 х, 4:00 х, 4:30 х, 5:00 х , 6:00 сати, 8:00 сати, 12:00 сати након дозе, као и након 24 сата, 36 сати, 48 сати и 72 сата.

Постојао је 14-дневни период испирања након прве фазе студије да би се искључио фармакокинетички ефекат преношења, пре него што су учесници ушли у фазу 2 студије. Такође је одабран према терминалном полувремену елиминације дроспиренона. После више од 5 полуживота, ефекат фармакокинетичке трансмисије се може искључити [16]. Предузете радње биле су исте као што је описано у Фази 1.

Аналитички поступци

Укупна концентрација ДРСП (тј. слободна и везана за протеин) је одређена коришћењем течне хроматографије и дуал-сегмент масене спектрометрије [LC/MS/MS] Према релевантној препоруци за одређивање ДРСП у ПК студијама [17].

ДРСП је анализирао Анапхарм Еуропе Департмент оф Биоаналисис користећи аналитичку методу СОП АНЕ 5199.05 под називом „Одређивање дроспиренона у људској ЕДТА плазми у опсегу концентрације од 0,25 до 100 нг/мл коришћењем ЛЦ/МС/МС методе”. Метода је укључивала извођење екстракције чврсте фазе са инверзним кертриџима од 60 мг и накнадно извођење са Гирард-П раствором. ДРСП и интерни стандард су мерени течном хроматографијом високих перформанси инверзне фазе у комбинацији са детектором тандем масене спектрометрије (ЛЦ/МС/МС). Опсег калибрације након онлајн верификације био је 0,25-99,80 нг/мл. Најнижи титрант (а тиме и граница квантификације) био је 0,25 нг/мл. Онлајн верификација заснована на узорцима контроле квалитета на четири нивоа концентрације (0,75, 35,00, 75,00, 8,00 нг/мл) за ДРСП мерена два пута за сваки аналитички процес показала је тачност теста између 2,17–6,72% коефицијента варијације (ЦВ). Сви узорци истог субјекта мерени су у једном аналитичком кругу како би се елиминисао ефекат нетачног интерног прегледа процене [17,18,19].

Фармакокинетичке крајње тачке

Следеће фармакокинетичке крајње тачке су идентификоване за ДРСП:

АУЦ (0-72 сата) Површина испод криве концентрација/време, израчуната по трапезоидном правилу од 0 сати до 72 сата:

Ц Макс: максимална концентрација примећена након примене.

тмак: посматрана временска тачка максималне концентрације.

Највиша заиста измерена концентрација и време када је забележена код било ког добровољца сматрани су Цмак и тмак, респективно. У случајевима са једном или више идентичних максималних концентрација у различитим временским тачкама, прва граница се увек посматра као тмак.

Ако су уочене разлике између стварног и планираног времена узорковања крви (временска одступања) након примене испитиваног производа, интервали у реалном времену су коришћени у сврху израчунавања кинетичких крајњих тачака.

Ако се узорци изгубе због непојављивања или у случају цурења, све доступне узорке плазме за субјекта треба анализирати у Центру за биоанализу, а резултате представити у извештају студије као појединачне концентрације и графиконе. Међутим, у овој студији није забележено ни цурење ни узорци који недостају.

Све горе наведене крајње тачке идентификоване су на начин независан од модела коришћењем САС софтвера за Виндовс верзије 9.2; НЦ_ПКП.сас (Систем статистичке анализе, САС Институте, Цари, НЦ, САД).

Све фармакокинетичке крајње тачке одређене су на начин независан од модела. Највећа стварно измерена концентрација и време у коме је забележена после сваке дозе код било ког добровољца сматрани су као Цмак и тмак, респективно.

Примарне крајње тачке у тренутном испитивању биле су АУЦ (0-72 сата) и Цмак ДРСП. Ове крајње тачке треба да буду предмет дескриптивне и компаративне статистичке евалуације.

Секундарна крајња тачка била је тмак ДРСП-а и она је морала да се подвргне дескриптивној статистичкој евалуацији.

статистика

Дескриптивна статистичка евалуација је дала аритметичке и геометријске средине, стандардну девијацију, ЦВ, минимум, максимум и средњу вредност следећег: безбедносни и демографски подаци за све рандомизоване субјекте, концентрације у крви по субјекту/третману за све рандомизоване субјекте и ПК крајње тачке за све рандомизоване субјекте предмета. Тхреадс.

Извршили смо анализу варијансе у лог трансформисаним подацима према општем линеарном моделу (ГЛМ-АНОВА). Константни фактори у моделу били су редослед, третман, период и субјект унутар секвенце.

Извршили смо биостатистичку евалуацију користећи САС верзију 9.2 за Виндовс (Систем статистичке анализе, САС Институте, Цари НЦ, УСА).

За фармакокинетичке крајње тачке, дескриптивна статистичка процена свих ПК крајњих тачака је извршена након примене једне дозе са и без хране. Апараметријска (АНОВА-лог) метода је изведена за примарне крајње тачке АУЦ (0-72 сата) и Цмак за ДРСП.

За примарне крајње тачке АУЦ (0-72 сата) и Цмак за ДРСП са следећим фиксним факторима у моделу коришћен је однос интервала поверења (ЦИ) од 90% (тест под храњењем наспрам теста на гладовање) за примарне крајње тачке. , волонтирање унутар низа. За тмак ДРСП коришћена је непараметарска метода (Хаусцхке ет ал. 1990).

За процену безбедности коришћена је дескриптивна статистичка евалуација.

Одабрали смо 90% ЦИ у складу са Смерницама Комитета за медицинске производе за хуману употребу (ЦХМП) за испитивање биоеквиваленције (ЦПМП/ЕВП/КВП/1401/98 Рев.1/Цорр**), од 20. јануара 2010., наводећи да у „Студијама за одређивање биоеквиваленције Након једне дозе, параметри који се анализирају су АУЦ (0-т), или, где је прикладно, АУЦ(0-72 сата) и Цмак, да за ове параметре 90% ЦИ тестног односа и референтних производа треба да стане у период прихватања од 80,00-125,00%. За студије за одређивање биоеквиваленције формулација са тренутним ослобађањем у стабилном стању, АУЦ (0-τ) и Цмак треба анализирати, користећи исти период пријема као горе. ” [20]

Leave a Comment

Your email address will not be published.